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研究开发的基因疗法通过表达神经转录因子实现神经元再生

阅读次数:991  发布时间:2019/12/23 10:08:58
 在世界范围内,中风是导致严重的长期残疾和死亡的主要原因。人口老龄化将导致未来脑中风患者的数量持续增加,这对于家庭和社会来说都是沉重的负担。目前中风治疗主要是针对血流恢复和神经保护,然而这些治疗方法窗口期很短且效果有限。脑中风会引起大量神经细胞死亡,导致脑功能受损,中风幸存者很可能会留下永久性残疾。因此,脑卒中后如何实现神经元的再生是恢复脑功能的关键。 

       2019年11月1日,陈功团队成员将一种崭新的NeuroD1基因疗法应用于非人灵长类猕猴脑中风模型,将脑内胶质细胞原位直接转化为神经元,从而修复受损的脑组织。

       陈功团队此前报道过在成年小鼠脑内过表达单个神经转录因子NeuroD1可将脑损伤或老年痴呆症引起的应激性胶质细胞原位直接转化为功能性神经元,并又进一步利用基因疗法在脑缺血的小鼠模型上实现了脑功能的恢复。这一系列的研究为大脑修复提供了一种全新的途径。然而,小鼠的大脑与人类的大脑在体积、结构和遗传组成上有很大程度的不同。
       许多从啮齿类动物模型中获得的成功结果都未能在病人身上重现,脑中风的临床试验也大都以失败告终,其中一个重要原因就是没有新生神经元来重塑损伤后的脑组织,特别是缺乏在灵长类动物上的实验依据。 
       研究人员运用恒河猴脑卒中模型,首次在灵长类大脑中实现了原位胶质细胞直接转化为神经元的创举,发现在猴脑里表达单个神经转录因子NeuroD1,可以将缺血性脑损伤引起的应激性星形胶质细胞高效地转化为与邻近部位相类似的神经元,并且转化效率高达90% ,成功地再现了小鼠脑内的高效转化。
       研究团队业已证明人源的星型胶质细胞在培养状态下也能被NeuroD1 高效地转化为功能性神经元。研究团队已经成功地在啮齿类动物,非人灵长类动物,以及人源胶质细胞上均实现了向神经元的直接转化,为进一步的临床试验垫定了基础。 
       有趣的是,在猕猴脑内随着原位星形胶质细胞转化为神经元,NeuroD1处理的损伤区发生了显著的神经元密度增加—在十只猴子里有七只猴子显示非常显著的神经元增加,但星形胶质细胞本身并没有消失,而是变为更加健康的形态。更有一个意外的发现是,有一类对脑卒中敏感的parvalbumin型神经元 在NeuroD1处理后受到明显的保护;同时,小胶质细胞相关的应激炎症反应明显降低。
       研究结果表明,脑内原位神经再生技术不仅在损伤区再生出新的神经元,同时伴随了微环境的改善,从而保护了受损的神经元,这将有望促进神经功能的恢复。 
       研究团队所开发的基因疗法是通过表达神经转录因子实现神经元再生,也就是由基因疗法介导的细胞再生疗法,有极大的创新性。这一基于非人灵长类大脑修复的研究大大增强了研究人员运用基因疗法治疗脑中风的信心,也为将来的临床治疗方案积累了有益的经验。
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