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间充质干细胞来源的sEV促进心肌梗死后血管生成 |
| 阅读次数：1104 发布时间：2021/3/16 15:14:22 |
干细胞来源的小细胞外囊泡(Small extracellular vesicles, sEV)促进心肌梗死(myocardial infarction, MI)后血管生成，但是导致这些效果的sEV成分以及工程化sEV治疗MI的安全性和效率仍不清楚。
近日，来自浙江大学医学院附属第二医院胡新央、王建安实验室与阿拉巴马大学伯明翰分校张建团队合作揭示了间充质干细胞(MSCs)来源的sEV通过内容物miR-486-5p促进小鼠和非人类灵长类动物MI后的血管生成(angiogenesis)，从而保护梗死心脏的心功能。 
血管生成在胚胎发育和体内稳态中起着至关重要的作用。有研究表明，心肌梗死(MI)后立即促进血管生成可使心肌细胞免于死亡，并防止不恰当的心脏重构。因此，促进血管生成被认为是个潜在的心脏修复选择，以防止MI后心衰的发展1
越来越多的证据表明，干细胞疗法可能是改善血管生成的种有途的方法，而sEV也已被认定为干细胞发挥诱导血管生成功能的主要媒介2。sEV可以携带多种因子，包括可溶性蛋白、mRNA、microRNAs和长链非编码RNA，它们可以转移到受体细胞中并触发下游信号通路。但是，sEV介导血管生成的具体机制仍未完全阐明。
之的研究表明，缺氧预处理猴骨髓间充质干细胞(HP-MSC)治疗可减少心肌梗死面积，改善猕猴心肌梗死后的心脏功能，这些有益作用与心脏血管生成增强密切相关3。推测sEV可能在该过程中发挥重要作用，因此比较了缺氧预处理(hypoxia-preconditioned, HP) MSC分泌的sEV (HP-sEV)和常规氧(normoxia-cultured) MSC分泌的sEV (N-sEV)对于小鼠MI模型后的心肌功能恢复情况。发现HP-sEV可以起到与HP-MSC同等的效果，且等量注射下HP-sEV处理的小鼠，较N-sEV处理的的小鼠，心脏功能改善(增加的左室射血分数LVEF和左室缩短分数LVFS)、血管密度增加、梗死面积更小。
MiRNAs是sEV中重要的旁分泌因子，接下来比较了HP-sEV和N-sEV之间的miRNAs图谱，发现与N-sEV相比，miR-486-5p在HP-sEV中是上升明显的。进步作者发现抑制miR-486-5p可以减弱HP-sEV的治疗效果，相反，上调miR-486-5p可以增强N-sEV的治疗效果，表明sEV来源的miR-486-5p的确可以发挥改善心肌功能的治疗效果。
为了进步探索miR-486-5p的潜在靶点，作者对HP-sEV和N-sEV处理组小鼠心脏组织进行了mRNA测序，鉴定出22个差异表达基因。后续系列实验数据表明，miR-486-5p的下游靶基因是基质金属蛋白酶19(Mmp19)。体外实验显示，来自过表达miR-486-5p或沉默Mmp19的心脏成纤维细胞的条件培养基，可增加内皮细胞的血管生成活性。进步实验证实，miR-486-5p可以下调成纤维细胞中Mmp19的表达，进而通过调节细胞外血管内皮生长因子(VEGFA)的切割来促进血管生成。
重要的是，在非人类灵长类动物(nonhuman primate, NHP) MI模型中，外源表达miR-486-5p的N-sEV可促进血管生成和心脏恢复，且不会增加心律不齐的并发症。
总的来说，这些数据表明在NHPs心肌梗死后的心脏注射miR-486-5p工程sEV是可行和安全的，该研究为进步研究工程化sEV对心肌的长期影响提供了依据。 |
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